Silke Leopold studierte Musikwissenschaft, Theaterwissenschaft, Romanistik und Literaturwissenschaft. Sie war Stipendiatin an der Musikabteilung des Deutschen Historischen Instituts in Rom (1975–1978). Als Assistentin von Carl Dahlhaus lehrte sie an der TU Berlin sowie als Visiting Lecturer an der Harvard University. Sie war Ordinaria für Musikwissenschaft an der Universität/Gesamthochschule Paderborn und der Musikhochschule Detmold (1991–1996) sowie Ordinaria und Direktorin des Musikwissenschaftlichen Seminars der Universität Heidelberg (1996–2014), von 2001 bis 2007 zugleich Prorektorin für Studium und Lehre. Ihre Forschungsschwerpunkte sind die Musik des 17. und 18. Jahrhunderts und die Oper.